长达50年的药物研究，还没有使人们轻易摆脱抑郁症的困扰。虽然药物治疗和心理治疗能帮助一些抑郁症患者缓解症状，但同时也有很多治疗是无效的。在临床研究中，一种常见的抗抑郁药物只在不到一半的参与者中产生效果，而且只有28％的患者病情缓解。

抑郁症治疗的失败反映出人们对抑郁症分子机制的不了解。而其他疾病，如孤独症和精神分裂症治疗所取得的进展，显示了若要取得对疾患更深入的见解，有希望的方法就是确定与疾病相关的特定的遗传变异体。然而，若想在抑郁症治疗方面取得成功，还需要比其他疾病更多的具有统计学意义的人类DNA样本。

如今的抗抑郁药物是起源于50余年前在人体实验中偶然观察到的两种分子：丙咪嗪（抗精神病药物）和异丙烟肼（治疗结核病药物）。虽然抑郁症不是这两种药物的预期目的，但二者都具有缓解抑郁症的功效。在这之后，科学家又研发了20多种抗抑郁药物——药效与前两种药物大致相同——表现为提高神经递质含量（主要去除甲肾上腺素和血清素）来加强信号传导。虽然新药物相对来说毒性较低，但其性都不如上世纪50年代产生的代药物。

问题究竟出在哪里？研究人员根据丙咪嗪和异丙烟肼在动物身上的实验结果，试图开展新的抗抑郁药物作用下啮齿动物的行为分析。不出所料，在数据的帮助下，研究人员筛选出了与丙咪嗪和异丙烟肼作用方式相似的化合物。

过去十年中，在对一些抗抑郁药物疗效的观察中发现，静脉注射氯胺酮（可以阻断某种神经递质谷氨酸受体）能迅速缓解抑郁症的症状，作用时间可达一周。虽然这种方法有助于新的产生，但不太可能对抑郁症机制产生深入的分子学方面的认识。

在大脑高度复杂的系统中，任何影响大脑回路和细胞类型的药物都会发散巨大的变异作用。是什么导致了抑郁症？起作用的关键环节又在哪里？50年过去了，我们仍然不十分清楚丙咪嗪是如何逆转抑郁症症状的。

抑郁症研究的难点在于：要找到与疾病相应的大脑特征是非常困难的。在患有阿尔茨海默氏症患者大脑中观察到的斑块和缠结，提供了有关淀粉状蛋白β和τ蛋白的重要线索。抑郁症与许多大脑疾病不同，缺乏鲜明的病理学依据，甚至没有发现诸如在精神分裂症中出现的大脑皮质变薄的病理现象。

另外，动物研究也带来了新的困惑，动物模型已经由提供证据变成了对研究的干扰。在小鼠和大鼠实验中，与药物靶向相关的分子细胞学机制都与人类的相差甚远。对人类来说，该机制是通过发挥对其思想、情感以及行为的认知性控制而实现的，而啮齿类动物大脑缺乏相关认知控制的关键区域——背外侧前额叶皮层。